חוקרים בכל רחבי העולם פועלים ללא לאות לפיתוח טיפולים חדשים למחלת דושן – טיפולים שיסייעו להאטתם, עצירתם או לנסיגתם של הסימפטומים של מחלת דושן. המדענים פועלים לשם כך במספר תחומים. התחומים הם:
החדרת גנים
החדרת גנים חדשים של דיסטרופין היישר לתוך הרקמות של החולה הינה תחום אחד שנחקר כעת. מדענים עמלים כעת על פיתוח טכניקות להחדרת עותקים חלופיים של הגן אשר עבר מוטציה כדי להאט את התפתחות המחלה; על אף זאת, אין זה סביר שטכניקת ריפוי גנטי זו תעצור את התפתחות המחלה לחלוטין או תסיג אותה לאחור לגמרי.
כדי להחדיר גנים באופן מוצלח לחולים במחלת דושן מספר חוקרים משתמשים לשם כך בפעולתם של וירוסים. וירוסים מחדירים את החומר הגנטי שלהם לתוך גופו של המארח. מדענים החדירו גרסה מוקטנת של גן הדיסטרופין לתוך וירוס כדי שהווירוס ישלח את גן הדיסטרופין לתוך תאי השריר כדי לייצר את חלבון הדיסטרופין. כדי לעשות זאת בלי שחולי מחלת דושן ילקו במחלה נוספת מדענים משתמשים לשם כך בווירוסים שלא גורמים למחלות בבני אדם.
המחקר של טכניקת ריפוי גנטי זו מתנהל באופן נמרץ, אך עליו להתמודד עם מספר אתגרים. הקשיים העיקריים שהחוקרים עמלים להתגבר עליהם הינם הגודל של גן הדיסטרופין, החדרת כמות מספקת של הגנים החדשים לתוך השריר (תוך הימנעות מפגיעה ברקמות אחרות), והימנעות מתגובה חיסונית בלתי רצויה לחלבונים המופקים מהגנים החדשים.
אתגר נוסף שאיתו מתמודדים החוקרים הינו שרוב הווירוסים מעדיפים להדביק תאים שמתחלקים. רקמות שרירים לרוב אינן מתחלקות ולכן הינן יעד בעייתי. בנוסף לכך, סיבי השרירים עטופים בשכבות של רקמה מחברת, שלוכדות חלקיקי וירוסים, כך שהווירוס מנוע מלהגיע לסיבי השרירים ולהחדיר את גן הדיסטרופין שבו. אך ישנו וירוס שיכול ביעילות להדביק תאי שרירים – וירוס ה- AAV. וירוס זה יכול להדביק תאים אנושיים, אך אינו גורם למחלות. למרבה הצער, וירוס ה- AAV הינו כה זעיר שלא ניתן להזריק אליו את הקוד הגנטי של הדיסטרופין (הגן השלם הינו גדול פי 500 מווירוס ה- AAV והקוד הגנטי הינו גדול פי 4).
לכן, מספר קבוצות של חוקרים עמלות כעת על פיתוח גרסה מוקטנת של דיסטרופין – מיקרודיסטרופין. המיקרודיסטרופין מכיל את כמות המידע המינימלית של גן הדיסטרופין שנדרשת לייצור חלבון מתפקד. הקוד הגנטי של המיקרודיסטרופין הינו זעיר מספיק כדי להיות מוזרק לתוך הווקטור של וירוס ה- AAV. בניסוי בעכברי מעבדה שהוזרק להם מיקרודיסטרופין שהכיל וירוסי AAV הוכח שיפור בחוזקם של השרירים ובתפקודם.
כשכלב מגזע גולדן רטריבר החולה בניוון שרירים טופל ב- AAV- מיקרודיסטרופין המערכת החיסונית שלו הגיבה לכך. עקב כך תאים שהודבקו ב- AAV המכיל מיקרודיסטרופין הושמדו על ידי המערכת החיסונית. מניסויים קליניים בבני אדם בהחדרת גנים שונים (כמו למשל, החדרת גנים לטיפול בהמופיליה) אנו יודעים ש- AAV יוצר תגובה של המערכת החיסונית האנושית. תגובה זו תתקוף את כל הפולשים הזרים (וירוסים, בקטריות, טפילים) משום שלמערכת החיסון האנושית אין דרך להבדיל בין וירוס שנושא גן טוב לבין וירוסים אחרים. הפתרון לכך הוא דיכוי תגובתה של מערכת החיסון האנושית בעת החדרת חלקיקי ה- AAV- מיקרודיסטרופין באמצעות מינון גבוה של קורטיקוסטרואידים. יש לציין שאנשים רבים נדבקו בתת זן של AAV. אנשים אלה הינם בעלי נוגדנים ל- AAV, שמונעים מהם לקבל וקטורים נגיפיים של תת זן מסויים זה. אחוז האנשים בעלי הנוגדנים ל- AAV משתנה בהתאם לאזור בעולם שבו הם חיים (למשל 20% – 50% בעולם המערבי, אך אחוז גבוה יותר באסיה). מדענים חוקרים כעת דרכים למנוע את תגובת הנוגדנים לחלקיקי AAV – כמו, למשל, סינון הנוגדנים בתהליך שנקרא פלזמפרסיס. כיום חולים במחלת דושן בעלי נוגדנים ל- AAV אינם משתתפים בניסויים קליניים שבהם מוחדר AAV – מיקרודיסטרופין. חוקרים בארצות הברית ערכו ניסוי קליני ראשון שבמסגרתו לחולים הוזרק AAV – מיקרודיסטרופין בשריר הזרוע. עורכי המחקר מדווחים על כך שתוצאות הזרקת המיקרודיסטרופין לא היו מרשימות, אך תגובתה של המערכת החיסונית להזרקה היתה רפה.
השרירים מהווים 30% – 40% מגופנו. כדי להביא לתוצאות מרשימות יש לטפל בכולם או בכל קבוצות השרירים, ולא בחלק קטן משריר יחיד. אך דבר זה דורש כמויות עצומות של נגיפים (נער צעיר שוקל פי 4000 מעכבר צעיר). לאחר שכלול תהליך הייצור, חלקיקי נגיפים רבים יותר יכולים להיות מופקים ברמה קלינית, וכך יוכלו להיערך ניסויים שבהם חלקיקי הנגיפים יכולים להיות מוזרקים לתוך הוורידים, כך שהגוף כולו מטופל – ולא רק חלקים קטנים מהשרירים.
כעת נערכים ניסויים קליניים עם שלוש וריאציות של AAV – מיקרודיסטרופין הנבדלות זו מזו בסוג ה- AAV שהן משתמשות בו, בחלקי הדיסטרופין שנבחרו לשמש בגרסאות של המיקרודיסטרופין, ובמתגים הגנטיים שנעשה בהם שימוש כדי להבטיח ביטוי נאות של המיקרודיסטרופין בשרירים הרצוניים ובלב. בניסוי שעורכת Sarepta Therapeutics,
AAV – מיקרודיסטרופין מוזרק לתוך ורידיהם של חולי מחלת דושן צעירים ביחד עם מנות גדולות של קורטיקוסטרואידים (במנות של 200,000 מיליארד חלקיקים נגיפיים לכל קילוגרם ממשקל הגוף). עד עתה ארבעה חולים טופלו בדרך זו. אנליזה של דגימות שריר שנעשתה 90 ימים לאחר הטיפול הראתה שרמות הדיסטרופין הכוללות ברוב סיבי השריר בגופו של כל חולה היוו 80% מרמות הדיסטרופין של שרירים בריאים. הניסוי הופסק זמנית באוגוסט 2018 עקב זיהום שהתגלה בחומרי הגלם שנעשה בהם שימוש בייצור. ניסוי מבוקר של תרופת דמה שנועד לחקור את השפעת AAV – מיקרודיסטרופין נערך בימים אלה. חברת Solid Ventures הפסיקה ניסוי שהיא עורכת לאחר שהחולה הראשון חווה תופעות שליליות לאחר מתן AAV – מיקרודיסטרופין בעירוי. ביוני 2018 ניסוי זה התחיל מאותה נקודה שבה הוא נפסק, ודגימות משריריהם של שלושה חולים שקיבלו את המנה הנמוכה ביותר של AAV – מיקרודיסטרופין (מנה נמוכה פי 4 מאלה שבניסוי של סרפטה) נותחו. דגימות אלו הראו רמות נמוכות של דיסטרופין בעד 10% מסיבי השרירים, ברמות שנמוכות ב- 5% מרמות הדיסטרופין הנורמליות. Solid Ventures נותנת כעת לחולים נוספים מנות גבוהות יותר של תרכובת התרפיה הגנטית שלה (אותה מנה כמו בניסוי של סרפטה). תופעות שליליות נרשמו אצל החולה הראשון שטופל במנה גבוהה יותר, כולל ירידה בספירת טסיות הדם וסימנים של נזק לכבד. המצב התייצב לאחר שמנת הקורטיקוסטרואידים עלתה. Solid Ventures מתכוונת לתת לחולים נוספים את אותה מנה.
חברת פייזר עורכת במקביל ניסוי קליני, שבמסגרתו שלושה חולים טופלו עד עתה במחצית מהמנה שבה טופלו החולים בניסוי של סרפטה ושלושה חולים טופלו במנה שגדולה פי 1.5 ממנה זו. ארבעה מהחולים סבלו מבחילות, הקאות וחום לאחר הטיפול, וחולה אחד אושפז בשל כך. כל החולים חוו תגובה של המערכת החיסונית לחלקיקים הנגיפיים. אצל חולה אחד התגובה של המערכת החיסונית היתה כל כך חמורה שהיא הובילה לפגיעה בכליות. גם חולה זה אושפז ועבר דיאליזה. החולה החלים ועתה תפקודן של כליותיו הינו תקין. דגימות שהוצאו חודשיים לאחר הטיפול הראו ש- 38% מסיבי השרירים של חולים שטופלו במנה הנמוכה הראו עליה בכמות המיקרודיסטרופין וש-69% מסיבי השרירים של חולים שטופלו במנה הגבוהה הראו עליה בכמות המיקרודיסטרופין. בדיקת דימות מס ספקטרלי הראתה רמת דיסטרופין של 24% בסיבי השרירים של אלה שנטלו את המנה הנמוכה ורמת דיסטרופין של 30% בסיבי השרירים של אלה שנטלו את המנה הגבוהה. מאחר שלא נערכה שום אנליזת תספיג חלבון, אי אפשר להשוות באופן ישיר את תוצאות המחקרים של סרפטה ו- Solid Ventures.
יש לציין שה- AAV – מיקרודיסטרופין לא משתלב בד.נ.א. דבר זה הינו חיובי מבחינת בטיחותית. אך משום שהמיקרודיסטרופין אינו תפקודי באופן מלא, השרירים שבהם הוא הוזרק עלולים להיות עדיין פגועים. משמעותה של עובדה זו הינה שבמשך הזמן גן המיקרודיסטרופין עלול להיעלם. ממחקרים שבוצעו בכלבים עולה שרוב הגן המוזרק נעלם לאחר חמש שנים. לא ידוע האם זה כך גם אצל בני אדם, ואם זה אכן כך במשך כמה זמן חלבון המיקרודיסטרופין ישרוד. לאור כל האמור אין זה סביר שהזרקת AAV – מיקרודיסטרופין תהיה "טיפול של פעם אחת" במחלת הדושן.
חוקרים עמלים כעת על פיתוחו של promoter מכוון שרירים על מנת להחדיר גנים אך ורק לשרירים תוך הימנעות מהחדרתם לרקמות אחרות. Promoter זה פועל כמתג השליטה של גן הדיסטרופין החדש. promoters מכווני שרירים מפעילים אך ורק את הפעלתו של הגן בשריר, בעוד שברקמות אחרות הגן נשאר רדום, כך שהוא אינו יכול לגרום לתופעות לוואי בלתי רצויות.
דילוג על אקסונים
מטרתה של טכניקת ריפוי זו הינה תיקון הקוד הגנטי – מה שיוביל לייצורו של חלבון דיסטרופין מתפקד למחצה.
רקע:
הקוד הגנטי של הגנים מפוזר על גבי אקסונים. כשיש צורך בייצורו של חלבון מסויים הגנים יוצרים עותק זמני, שנקרא ר.נ.א. לפני שר.נ.א. זה יכול להיות מתורגם לחלבון יש ללכד תחילה את האקסונים ולהזיז את החתיכות שאינן מכילות את הקוד הגנטי (האינטרונים). תהליך זה נקרא "שיחבור".
אצל חולי דושן הקוד הגנטי של גן הדיסטרופין הינו מופרע, ולכן הקוד נהפך לבלתי קריא. דבר זה מוביל לקטיעה טרם זמנה של התרגום של הגן לחלבון. אצל חולי מחלת בקר המוטציות שומרות על הקוד הגנטי, וכך מיוצר חלבון ששומר על התחומים התפקודיים.
מטרתו של הדילוג על אקסונים היא שחזור הקוד הגנטי אצל חולי דושן, כך שיוכל להיווצר אצלם חלבון דיסטרופין מתפקד למחצה, בדומה לזה של חולי בקר. מטרה זו מושגת באמצעות AONs (antisense oligonucleotides). AONs הינן חתיכות קטנות של ר.נ.א. שעבר שינוי שמזהות את האקסון המיועד, נקשרות אליו ומסתירות אותו ממנגנון השיחבור. פעולה זו גורמת לדילוג על האקסון הנתון ולשחזור הקוד הגנטי.
טיפול ב- AON גרם לדילוג על אקסונים שהוביל לייצורו של חלבון דיסטרופין דומה לזה שמיוצר אצל חולי בקר בתאי תרביות שיוצרו מתאים של חולי דושן; גם אצל עכברי מעבדה הושגו תוצאות דומות, כמו גם שיפור תפקודי.
מוטציות שונות וסוגי המוטציות מצריכים דילוג על אקסונים שונים כדי לשחזר את הקוד הגנטי. משום שלרוב החולים במחלת דושן יש השמטה (Deletion) והמוטציות נוטות להתקבץ בצבירים, הדילוג על אקסונים מסויימים הינו טכניקה שמתאימה לשימוש אצל חולי דושן רבים.
בעוד שרוב המוטציות יפיקו תועלת מדילוג על אקסונים, ישנם כמה מקרים יוצאי דופן.
דילוג על אקסון 51:
מכיוון שהקבוצה הגדולה ביותר של חולי דושן תפיק תועלת מדילוג על אקסון 51 AONs שמיועדים לאקסון 51 פותחו במידה הרבה ביותר. AON מדלג אקסונים אחד בשם אטפלירסן eteplirsen) ) או exondys 51 זכה לאישור מואץ ממינהל המזון והתרופות האמריקני. הסוכנות האירופית לתרופות לא אישרה את השימוש באטפלירסן: ועדת ה- CHMP של הסוכנות (הוועדה לאישור שימוש מוצרים רפואיים בבני אדם, בתרגום חופשי) נתנה חוות דעת שלילית על התרופה ביוני 2018, שלאחריו חברת Sarepta הגישה ערעור. חוות הדעת השלילית אושרה מחדש בספטמבר 2018.
ניסויים קליניים באטפלירסן (שם מסחרי exondys 51):
אטפלירסן הינה AON שמיועדת לאקסון 51 והינה תרופה שמוזרקת באמצעות עירוי תוך ורידי. אטפלירסן נבדקה על 19 חולים במינונים שונים – עד ל- 20 מיליגרם לקילוגרם ממשקל הגוף. מכיוון שלא כל הנבדקים הגיבו באופן חיובי ודומה ניסוי המשך עם שני מינונים גבוהים יותר נערך על 12 נבדקים. בניסוי זה רמת הדיסטרופין חזרה לתיקונה אצל כל החולים לאחר 24 שבועות של טיפול באטפלירסן. הניסוי נמשך 188 שבועות. מרחק ההליכה שעשרת הנבדקים שעדיין מטופלים באופן אמבולטורי עברו בשש דקות התקצר פחות מהמצופה (על אף שיש לפרש ממצא זה בזהירות בהתחשב בגודלה הקטן של הקבוצה).
מינהל המזון והתרופות האמריקני הכריז בספטמבר 2016 על אישור מואץ לאטפלירסן (שם מסחרי exondys 51). אישור זה התבסס על עליות נמוכות ברמות הדיסטרופין שנצפו בדגימות שנלקחו משריריהם של חולי דושן שטופלו בתרופה. מינהל המזון והתרופות האמריקני הדגיש שההשפעות התפקודיות של אטפלירסן עדיין לא הוכחו. חברת התרופות Sarepta תצטרך להוכיח את התועלת הקלינית של התרופה עד ל-2021, בנוסף לניסויים קליניים שמתנהלים כעת.
שלב שלישי של ניסוי, שבמסגרתו נערכת הזרקה תוך ורידית שבועית של 30 מיליגרם לקילוגרם ממשקל הגוף של אטפלירסן במשך 96 שבועות בחולים שהינם מטופלי חוץ במרפאות מתנהל כעת בארצות הברית. זהו מחקר תווית פתוחה, שבמסגרתו חולים בעלי מוטציות שניתנות לתיקון על ידי דילוג על אקסון 51 מטופלים, בעוד שחולים בעלי מוטציות שאינן ניתנות לתיקון משמשים כקבוצת בקורת למחקר תפקודי ומחקר על בטיחות. בנוסף לכך, מחקרי תווית פתוחה החלו בארצות הברית בחולים צעירים (בני פחות משש) ובחולים שמטופלים באופן מוגבל במרפאות חוץ או שאינם מטופלים כלל במרפאות חוץ. בניסוי בחולים צעירים שוב משתמשים בקבוצת חולים בעלי מוטציות שאינן ניתנות לתיקון כקבוצת בקורת.
לבסוף, Sarepta עורכת ניסוי קליני חדש שבו היא בוחנת את השפעותיהן של מנות גבוהות יותר של אטפלירסן, לפי בקשתו של מינהל המזון והתרופות האמריקני.
אטפלירסן (שם מסחרי exondys 51) גורמת רק לעלייה נמוכה ברמות הדיסטרופין; לכן יש ליצור תרכיבי AON משופרים. Sarepta עורכת ניסויים בימים אלה בווריאציה של אטפלירסן שנקשרת ל- peptide-conjugate – מה שאמור לשפר את רמות ה- AON ברקמות.
כמו כן, שתי תרופות שמיועדות לאקסון 53 אושרו בימים אלה: גולודירסן (golodirsen), שמיוצרת על ידי Sarepta Therapeutics, אושרה לשימוש על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקני ו-ויטולרסן viltolarsen)), שמיוצרת על ידי Nippon Shinyaku, אושרה לשימוש על ידי משרד הבריאות, העבודה והרווחה היפני.
גולודירסן:
Sarepta סיימה ניסוי של תרופה זו, שמיועדת לאקסון 53; במסגרתו עלייה של אחוז אחד ברמות הדיסטרופין נצפתה לאחר 48 שבועות של טיפול. בהתבסס על זה, Sarepta הגישה את גולודירסן לאישור מינהל המזון והתרופות האמריקני ב- 2018. באוגוסט 2019 מינהל המזון והתרופות האמריקני הודיע לסרפטה שגולודירסן אינה מאושרת, משום שהיא אינה בטוחה לשימוש: נזק לכליות נצפה במטופלים שנטלו את התרופה במינון גבוה. כמו כן, גולודירסן לא היתה בטוחה לשימוש משום הסיכון לזיהום בצנתרים שמשתמשים בהם לצורך החדרת עירויים תוך ורידיים חוזרת ונשנית. לאחר שסרפטה נקטה בפעולות לפתרון הבעיות שנצפו היא הגישה שוב את גולודירסן לאישור, ומינהל המזון והתרופות האמריקני אישר לשימוש את גולודריסן בדצמבר 2019. כמו עם אטפלירסן, האישור מבוסס רק על העלייה ברמות הדיסטרופין, וסרפטה תצטרך להוכיח את השפעות הגולודירסן על התפתחות המחלה בתוך חמש שנים (עד דצמבר 2024). לצורך כך סרפטה החלה בשלב שלישי של ניסוי, שכולל תרופת דמה ויתפרש על פני 96 שבועות.
ויטולרסן:
Nippon Shinyaku ו- NS-Pharmaערכו ניסויים קליניים לתרופה זו, שמיועדת לדילוג על אקסון 53 ביפן ובמטופלים במרפאות חוץ בארצות הברית. לאחר 24 שבועות של טיפול בויטולרסן במנות גדולות (40 ו- 80 מיליגרם לכל קילוגרם ממשקל הגוף) נצפתה עלייה של 5% ברמות הדיסטרופין בדגימות שנלקחו משריריהם של המשתתפים בניסוי. NS-Pharma הגישה את ויטולרסן לאישור מינהל המזון והתרופות האמריקני. במרס 2020 משרד הבריאות, העבודה והרווחה היפני אישר את התרופה לשימוש בהתבסס על העליות ברמות הדיסטרופין. יצרניות התרופה צריכות עוד להוכיח את השפעתה של הויטולרסן על תפקוד השרירים.
כמו כן, סרפטה בוחנת טיפול בתרופה לדילוג על אקסון 45 בשם קסימרסן (casimersen) בשילוב טיפול בגולודירסן בניסוי קליני משולב. ניתוח תוצאות הביניים של דגימות השרירים של מטופלי הקסימרסן גילה שבתוך שנה רמות הדיסטרופין עלו מ- 0.9% ל- 1.7%.
כמו כן, בדצמבר 2019 מינהל המזון והתרופות האמריקני אישר לשימוש תרופה בשם Vyndyos 53 שמיוצרת על ידי Sarepta Therapeutics. תרופה זו מיועדת לטיפול בחולי מחלת דושן בעלי מוטציה מוכחת בגן ניוון השרירים שניתן לטפלה באמצעות דילוג על אקסון 53.
בנוסף לכך סרפטה עורכת ניסוי קליני במטופלים בעלי שכפול אקסון יחיד של אקסונים 45, 51 ו-53.
חברת התרופות היפנית Daiichi Sankyo גם מפתחת AONs לדילוג על אקסון 45. הניסוי הראשון אישר שהתרופה בטוחה לשימוש, אך העלייה ברמות הדיסטרופין שנצפתה בעקבות השימוש היתה מזערית. החברה מתכוונת להמשיך לפתח תרופה זו.
חברת התרופות Avexis מפתחת טכניקה להחדרת גן שבאופן קבוע מפעיל AON שמיועד לפעול על אקסון 2. בטכניקה זו נעשה שימוש בווקטור נגיפי AAV כדי להחדיר את הגן (ראו את החלק שעוסק בתרפייה גנטית כדי להבין יותר). טכניקה זו נבדקת כעת בניסוי קליני. כמו כן, מספר חברות נוספות עורכות ניסויים טרום קליניים בתרופות שמיועדות לדילוג על אקסונים 44, 45, 50, 52, 53, 54 ו- 55, כמו גם על טכניקות לדילוג על מספר אקסונים בו זמנית.
stop codon read-through (התעלמות מקודוני סיום, בתרגום חופשי)
רקע:
לכל הגנים באשר הם יש אותות התחלה ואותות סיום, כך שהמנגנון שמתרגם גנים לחלבונים יודע היכן להתחיל והיכן לסיים. לעתים מוטציה קטנה עשויה לגרום להופעתו של אות סיום בתוך הגן (בנוסף לזה שבסופו). סוג כזה של מוטציה גנטית נקרא מוטציית פסק. אותות סיום תקינים בדרך כלל נבדלים במקצת מאותות הסיום הבלתי תקינים; ניתן להשוות זאת לתמרור "עצור" בצומת עמוס (תמרור "עצור" תקין) ולתמרור "עצור" בכביש מהיר (תמרור "עצור" בלתי תקין). על אף זאת, התא יציית להוראותיו של אות הסיום הבלתי תקין ויעצור מוקדם מדי את תרגום הגן לחלבון. ישנן תרופות שמדכאות את פעולתן של מוטציות הפסק, אך אינן משפיעות על קודוני הסיום התקינים.
התרופות שגורמות להתעלמות מקודוני סיום הן תרופות שניתנות לשימוש רק על ידי חולים בעלי מוטציות פסק, שאינן משפיעות על הקוד הגנטי. 10% – 15% מהחולים במחלת דושן סובלים מתופעה זו. מטרתן של תרופות אלו הינה לאלץ את התא להתעלם מקודון הסיום הבלתי תקין ולייצר את חלבון הדיסטרופין בשלמותו.
בחינת תרופות רבות הסתיימה בזיהויה של תרופה שמסוגלת לאלץ תאים להתעלם מקודוני סיום בלתי תקינים, ללא תופעות הלוואי הרעילות. תרופה זו נקראת PTC124 או ataluren או Translarna בשמה המסחרי, ומפותחת על ידי חברת PTC Therapeutics האמריקנית. ניתן ליטול אותה דרך הפה; היא גרמה לשחזור הדיסטרופין בתאי תרבית ובעכברי מעבדה. אטלורן זכתה לאישור לשימוש באירופה, בכפוף לכמה תנאים.
ניסויים קליניים באטלורן:
בטיחותה של אטלורן הוכחה על נבדקים בריאים. ניסוי ראשוני בחולי דושן שבו החולים טופלו במנות יומיות שונות של אטלורן במשך ארבעה שבועות הראה שלטיפול לא היו תופעות לוואי ושרמות הדיסטרופין עלו אצל החולים המטופלים. כמו כן, נערכו ניסויים במספר מקומות בארצות הברית ובאירופה כדי לבדוק האם טיפול ארוך טווח באטלורן גורם לשיפור תפקודי. למרבה הצער, הטיפול לא הוכיח באופן משכנע את קיומו של שיפור תפקודי כשהתוצאות הושוו להישגיהם של חולים שטופלו בתרופת דמה בהסתמך על מבחן ההליכה של שש הדקות; לכן הניסויים באטלורן הופסקו. החולים שהשתתפו בניסויים אלה בארצות הברית ובאירופה יכולים להשתתף במחקר תווית פתוחה.
לאחר ניתוח מדוקדק של הממצאים ושכלול נוסף של המינונים, שלב שלישי של הניסויים, שכלל 220 חולי דושן הושלם בצפון ובדרום אמריקה, באסיה, באוסטרליה ובאירופה. חולים שטופלו באטלורן הלכו בממוצע 15 מטרים יותר בשש דקות בהשוואה לחולים שטופלו בתרופת דמה. בקרב קבוצת המטופלים שהובדלה משאר המטופלים (אלה שהלכו בין 300 ל- 400 מטרים בתוך שש דקות בתחילת הניסוי) החולים שטופלו באטלורן הלכו 47 מטרים יותר מאלה שטופלו בתרופת דמה. החולים שטופלו באטלורן גם השיגו תוצאות טובות יותר במבחני תפקוד אחרים. כמו בניסויים לפני כן, נטילת אטלורן לא גררה איתה שום תופעות לוואי שליליות.
עכשיו, כשאטלורן מאושרת לשימוש באירופה, היצרנית שלה אוספת מידע מ"העולם האמיתי" – מחולים שמטופלים באטלורן. עד כה, ההשוואה של הממצאים על איכות חייהם של מטופלים באטלורן עם הממצאים על איכות חייהם של אלה שלא מטופלים באטלורן מוכיחה שהמטופלים באטלורן מאבדים את יכולת התנועה שלהם מאוחר יותר, כמו גם שבעיות בתפקוד הריאות מתחילות אצלם מאוחר יותר.
אטלורן מאושרת לשימוש בישראל לחולי מחלת דושן שנגרמת על ידי מוטציית פסק בגן הדיסטרופין שהינם חולים אמבולטוריים בני חמש ומעלה. יעילות השימוש בה לא הוכחה בחולים המאושפזים בבתי חולים (חולים שאינם אמבולטוריים). יש לקבוע על ידי בדיקה גנטית את הימצאה של מוטציית פסק בגן הדיסטרופין.
שיפור צמיחת השרירים
אחד מהסימפטומים העיקריים של מחלת הדושן הינו איבוד רקמות השרירים, כך שחוקרים עמלים על פיתוח תרפיות שמעודדות צמיחה מחודשת של רקמות השרירים וכך משפרות את חוזקם.
אסטרטגיה אחת שהחוקרים עמלים עליה היא צמצום פעולתו של חלבון המיוצר באופן טבעי בשם מיוסטטין, שמגביל את צמיחת השרירים. בגוף בריא למיוסטטין יש תפקיד חשוב: הוא עוצר אותות של צמיחה כדי לשמור שהשרירים לא יחרגו מגודלם התקין. אך אצל החולים במחלת הדושן, כשאובדן רקמת השריר תורם לדעיכה בתפקודו, מיוסטטין רק מחמיר את הבעיה. לכן החוקרים מקווים שעצירת פעולתו של המיוסטטין בקרב חולי מחלת הדושן עשויה לגרום לכך שהשרירים יהיו גדולים יותר וחזקים יותר.
תרופות עוצרות מיוסטטין זכו לתשומת לב רבה מקהיליית חוקרי המחלות העצביות – שריריות מאז שהתגלה לפני שנים שבני אדם ובעלי חיים בעלי מחסור גנטי במיוסטטין הינם בעלי שרירים גדולים יותר וחזקים, ללא תופעות לוואי שליליות.
נוגדני מיוסטטין נוסו במתנדבים בריאים והוכחו כבטוחים לשימוש. לאחר מכן נוגדנים אלה נוסו על חולים בוגרים במחלות שרירים. אמנם הוכח שהנוגדנים בטוחים לשימוש גם במקרה זה, אך הטיפול בנוגדנים לא גרם לעלייה במסת השריר אצל החולים; אך יש לציין שהחולים טופלו בנוגדנים במשך 28 יום בלבד – תקופה שהיא אולי קצרה מדי. ניסוי נוסף שמטרתו לבדוק נוגדני מיוסטטין (domagrozumab PF06252616 מבית פייזר) הושלם על מתנדבים בריאים. השלב השני בניסוי, שמטרתו לבדוק את השפעת הנוגדן שניתן בשלוש מנות שונות לחולי דושן הופסק. הניסוי היה אמור להימשך 96 שבועות. חולי הדושן היו אמורים לקבל במסגרתו את הנוגדן במשך 48 השבועות הראשונים או האחרונים לניסוי. אך פייזר הכריזה באוגוסט 2018 שמטרתו הראשונית של הניסוי – פרק זמן מסויים שבו על הנבדקים היה לעלות 4 מדרגות – לא הושג לאחר 48 שבועות של טיפול, ושכל ההישגים המשניים של הניסוי היו פחותים מאוד באיכותם. לכן פייזר הפסיקו את פיתוחו של נוגדן המיוסטטין הזה.
Bristol-Myers Squibb מפתחת תרופה מעכבת מיוסטטין בשם BMS-986089 (talditercept alfa). תרופה פוטנציאלית זו נמצאת בשלב השני מתוך שלושת שלבי המחקר.
אסטרטגיה ייחודית נוספת לעצירת פעולתו של המיוסטטין הינה תרפיה גנטית שעושה שימוש בפוליסטטין, שהינו חלבון שהגוף מייצר כדי לעצור את פעולתו של המיוסטטין. בעכברים שחלו במחלה דומה לדושן שקיבלו גנים לייצור חלבון הפוליסטטין נצפתה עלייה במסה של שרירים מסויימים ובמשקלם. יתרה מכך, קופים שהוחדר אליהם גן המייצר את הפוליסטטין היו בעלי שרירים חזקים וגדולים יותר. טכניקה להחדרת הפוליסטטין לחולי מחלת דושן בשם rAAV1.CMV.huFollistatin344 מפותחת ע"י חברת Milo Biotechnology בימים אלה. טכניקה פוטנציאלית זו נבדקה רק בשלבים קליניים ראשוניים.
ניסוי קליני שבמסגרתו וקטורים נגיפיים AAV בעלי גן הפוליסטטין הוזרקו בגפיים התחתונות של שלושה חולי מחלת דושן הושלם בבית החולים Nationwide Children’s Hospital בקולומבוס, אוהיו שבארצות הברית. מטרת הניסוי היתה לבדוק את בטיחותה של טכניקת טיפול זו, והאם היא משפרת את מסת השרירים ואת חוזקם בגפיים התחתונות. התוצאות הראשוניות פורסמו. אין לטכניקת טיפול זו תופעות לוואי שליליות. נתונים על ההשפעה על תפקוד השרירים במשך שנתיים נאספים בימים אלה.
מדענים חוקרים גם אפשרות לגרום לצמיחת שרירים בחולי מחלת דושן באמצעות הפעלתם של קולטני אנדרוגן על ידי תרופות שנקראות selective androgen receptor modulators (SARMs) (תרופות המאפננות את תפקוד קולטני האנדרוגן). קולטני אנדרוגן נקשרים לטסטוסטרון ולסטרואידים אחרים כדי לעודד צמיחת שרירים, אך סטרואידים אנאבוליים אלה גורמים לתופעות לוואי שליליות רבות.
תרופות המאפננות את תפקוד קולטני האנדרוגן יכולות להציע דרך ליהנות מהתועלות של צמיחת שרירים שנגרמת על ידי אנדרוגן, אך עם תופעות לוואי פחותות. Akashi Therapeutics מפתחת בימים אלה תרופה המאפננת את תפקוד קולטני האנדרוגן בשם DT-200, שנלקחת דרך הפה. בניסויים המוקדמים בה נצפו השפעות טובות. הצעד הבא של Akashi Therapeutics הינו ניסוי קליני על מתנדבים בריאים שבו תיבחן בטיחותה של תרופה זו. המטרה הסופית של חברה זו הינו לפתח את תרופת ה- DT-200 לטיפול במחלת הדושן.
חברה נוספת בשם GTx Inc. מפתחת תרופות המאפננות את תפקוד קולטני האנדרוגן לטיפול במגוון מחלות שגורמות לניוון שרירים, שעליהן נמנות דיסטרופיה של השרירים וסרטן. תוכנית פיתוח התרופות למחלת דושן נמצאת בשלב הפיתוח הפרה-קליני.
השתלות תאי גזע
השתלות תאי גזע עשויות להאיץ את תיקון השרירים, כך שהתפתחות התסמינים של מחלת הדושן עשויה להאיט או אפילו לסגת לאחור.
עקב מחלת דושן השרירים פגיעים יותר לפציעות, משום שהם חסרי חלבון הדיסטרופין. השרירים יעמלו ללא הרף לתקן את עצמם אך לבסוף ייכשלו בכך. לכן המדענים מקווים להאיץ את תיקונם על ידי החדרת תאי גזע לתוך שריריהם של החולים במחלת דושן.
תאי גזע בדרך כלל נמצאים במגוון של רקמות, כולל בשרירים, היכן שיש להם תפקיד מכריע בתיקונם ובאחזקתם. תאי גזע הינם תאים שנמצאים בשלבים הראשוניים ביותר של ההתפתחות, לפני שעברו תהליכי התמיינות סופיים כדי לבצע תפקידים ספציפיים ברקמות. תאי גזע עשויים להיות בשלב המקדים להתמיינות לתא מסוג ספציפי (כמו תאים של שרירים או של עצבים) או שהם עדיין שומרים על תכונותיהם הפלוריפוטנטיות – ניתן למצוא תאי גזע שיכולים להתמיין לכל תא בגוף (פלוריפוטנטיים). אצל מבוגרים, כמו אצל ילדים, תאי גזע שוכנים ברקמות השרירים, היכן שהם נמצאים רדומים עד שהרקמה נפגעת על ידי פציעה או מחלה. בעקבות הפגיעה ברקמה תאי הגזע מופעלים ומשחזרים את הרקמה הפגועה. לכן לטיפול במחלת הדושן המדענים מקווים שתאי גזע יוכלו יום אחד להיות מושתלים (מתורמים בריאים) כדי לעודד צמיחת שרירים.
תאי גזע מוזרקים אינם יכולים לזוז מזרם הדם לתוך השרירים. לכן יש להזריקם לתוך השרירים של חולי דושן. אך גם תאי גזע שמוזרקים באופן ישיר לתוך שרירים לא זזים יותר ממילמטר או שניים ממקום ההזרקה. לכן יש לבצע הזרקות רבות (100 הזרקות בסנטימטר מרובע). דבר זה נוסה על חולי דושן ותאים בעלי דיסטרופין נראו במוקדי ההזרקות. החוקרים הקנדיים טרמבליי (Tremblay ) וסקוק (Skuk) ערכו ניסוי שבו הם הזריקו לחולי דושן תאי גזע מאה פעם באזור קטן של שריר (0.25 – 1 סנטימטר רבוע של שריר). הטיפול הינו בטוח וסיבי שריר בעלי דיסטרופין אותרו בדגימות שנלקחו מהאזור המטופל.
ישנם תאי גזע אחרים שקיימים בדם, בדפנות כלי הדם וברקמות שומן שגם יכולים להשתתף בבניית שרירים. ניתן לבודד תאים אלה ולהרחיבם במעבדות. היתרון הוא שתאים אלה יכולים, כנראה, לנדוד מזרם הדם לתוך שרירים, וכך לטפל בכל הגוף. על אף שתאים אלה מסוגלים להשתתף בבניית שרירים, יעילות טיפול זה כרגע הינה נמוכה (רק אחוז אחד מהתאים המושתלים מגיע לבסוף לשרירים). באיטליה הושלם בימים אלה, בראשות מדען בשם טורנטה (Torrente), ניסוי שבו תאי CD133+ שבודדו מדמם של חולי דושן, הורחבו במעבדה ולאחר מכן הוזרקו לשרירי היד של חולי דושן. מדענים עמלים כרגע על מציאת דרכים להגביר את היעילות של גישה זו. תוצאות מבטיחות הושגו בניסויים על עכברים וכלבים שבהם נעשה שימוש בתאי mesangioblasts שנערכו בראשותו של ג'וליו קוסו (Cossu), וכאמור בתאי CD133+.
ניסוי שבודק את בטיחות השתלתם של תאי mesangioblasts (שנלקחו מאחים בריאים) בחולי דושן נערך באיטליה בראשותו של קוסו. תאי mesangioblasts הוזרקו לתוך עורקיהם של חמישה חולים. ניסוי זה הינו ניסוי בטיחותי בלבד, ללא שום ציפייה לשיפור תפקוד השרירים – שאכן לא נצפתה. מדענים עמלים כעת על שיפור פרוטוקול ההשתלה של ניסויים עתידיים.
קשה להשיג כמויות מספיקות של תאי גזע להשתלה, משום שלתאי גזע אלה יש רק יכולת מוגבלת להתחלק. אך כעת אפשרי לתכנת מחדש תאים בוגרים כך שהם יהיו בעלי תכונות של תאי גזע (תאים אלה נקראים תאי גזע פלוריפוטנטים מושרים). דוקטור שינייה ימאנקה (Shinya Yamanaka) הפיק תאים כאלה בתהליך מחקר חלוצי במעבדתו ביפן. ב- 2012 הוא זכה בפרס נובל על מחקרו זה. לתאים אלה יש פוטנציאל התרבות ענק, והם מסוגלים להתמיין לכל סוגי התאים האפשריים. אך יש לכוונם להתמיינות אך ורק לתאי שריר. מדענים עמלים כעת על הצמחת תאי גזע פלוריפוטנטים מושרים לרמה קלינית ועל שיפור הפרוטוקול להצמחת תאי שריר באופן בטיחותי, יעיל ומתוקנן.
בהתבססם על פריצת דרך זו, קבוצת מדענים בראשותו של ראדבוד דראבי (Darabi) הוכיחה שתאי גזע פלוריפוטנטים מושרים שהופקו מעור אנושי מסוגלים להתמיין לרקמת שריר ויכולים להישתל בהצלחה בעכברים בעלי מחלה שמחקה את מחלת דושן. העכברים מסוגלים לקבל את התאים החדשים, ותאים חדשים אלה מפיקים את חלבון הדיסטרופין.
צוות מדענים בראשותה של דוקטור ריטה פרליניירו (Perlingeiro) פיתחו וממשיכים לשכלל שיטת ייצור יעילה להפקת תאי שריר בלתי בשלים ובסיסיים מתאי גזע פלוריפוטנטים. בנוסף לכך, צוות מדענים זה הוכיח שלאחר שתאים אלה הושתלו הם התמזגו עם תאי שריר בסיסיים קיימים. מטרתו של צוות מדענים זה היא קביעת היעילות שבה תאי גזע פלוריפוטנטים שעברו תיקון גנטי מסוגלים להגביר את צמיחתם מחדש של שרירים בעכברים בעלי מחלה שמחקה את מחלת דושן.
כדי להבטיח שתאי גזע יגדלו ואכן יהיו במבנה של שריר, צוות מדענים בראשותו של דוקטור דאוק הו קים (Kim) מתמקד בפיתוח חומרים שישמשו כפיגומים. בגלל ששרירים הינם רקמות מורכבות ביותר, שבהן התאים מכוונים ליעדים ספציפיים, פיגומים אלה עשויים לשמש מטרה קריטית ברמת התא כדי לעודד צמיחה אופטימלית של שרירים במבנה שדומה ביותר לרקמת השריר האמיתית. למעשה, הפיגומים משמשים להצמחת רקמת שריר מתאי גזע במעבדה, שלאחר מכן מסוגלת להיות מושתלת באורגניזמים חיים במקומו של שריר ניזוק. מטרת עבודתו של הצוות של קים הינה פיתוח טלאי שריר פונקציונלי שמסוגל לספק לטווח ארוך חוזק לשריר ויכולת להצמיח אותו מחדש, ולהפחית את עוצמת הסימפטומים של חולי מחלת דושן.
השתלת תאי שריר מתורמים תגרום לתגובה של המערכת החיסונית (כמו כל השתלה של כל רקמה מתורם). הפתרון לכך הוא טיפול בתרופות שמדכאות את המערכת החיסונית. זהו הטיפול הסטנדרטי שניתן לכל המושתלים באשר הם. לרוע המזל טיפול כרוני בתרופות אלו הינו בעל תופעות לוואי (כמו, לדוגמה, פגיעות מוגברת לזיהומים).
פתרון אפשרי לכך הינו בידוד של תאי שריר שנלקחו מהחולים, הרחבתם במעבדה וטיפול בהם במעבדה (כמו, למשל, בטכניקות של תרפיה בגנים). לאחר מכן ניתן להשתיל את תאיהם של החולים עצמם בגופם של החולים עצמם. תרפייה גנטית הינה הרבה יותר יעילה כשהיא נעשית בתאים בתנאי מעבדה מאשר כשהיא נעשית ברקמות של האדם עצמו. בנוסף לכך, בגלל שמדובר בהשתלת תאיו של האדם עצמו, ניתן לשער שלא יהיה צורך בדיכוי המערכת החיסונית של האדם עצמו.
כדי שתהליך זה יצליח, יש לשפר את הדרכים בהן מועברים תאי שריר או תאי גזע אחרים לתוך השרירים עצמם. יתרה מזאת, יכול להיות שהמערכת החיסונית עדיין תגיב לתאים המושתלים, אף שהם תאיו של האדם עצמו, מכיוון שלאחר המניפולציה שהם עוברים במעבדה סביר להניח שהתאים השתנו, והמערכת החיסונית תגיב לכך.
הפתרון לכך הוא שבתנאי מעבדה ניתן לעשות שינויים מינוריים בד.נ.א. של תא (בעזרת מספריים של ד.נ.א.) בלי להוסיף גן (בדרך כלל מדובר בתא אחד מתוך אלף) ואז להרחיבו כדי להשתיל אותו בעכבר. בדרך כלל השגיאה הגנטית בדיסטרופין הינה גדולה למדי, ומספרי הד.נ.א. לא מסוגלות לתקן שגיאות גדולות. אך זה אפשרי ליצור שגיאה כדי להסתיר אקסון לנצח. המחקר בתחום זה נמצא בשלב ראשוני ביותר ויש להשקיע מאמץ רב כדי לבדוק האם טכניקה זו הינה בטוחה לשימוש וישימה לטיפול בבני אדם. ב- 2016 שלושה מאמרים בעיתון Science דיווחו על הוכחת היתכנות טכניקה זו אצל עכברים, ומאמר שפורסם ב- 2018 דיווח על הוכחת היתכנות של טכניקה זו אצל כלבים. כל זה אמנם מעודד, אך יש לזכור שמספרי הד.נ.א. יצטרכו לטפל ברובם של תאי השריר. טכניקה זו עומדת בפני האתגרים שתרפיה גנטית או תרפיית תאים עומדות בפניהם כשמיישמים אותן על עכברים ובעלי חיים גדולים יותר ובני אדם. לא זאת בלבד, אלא שיש לבצע מחקר נוסף כדי לבדוק כמה ספציפיות מספרי הד.נ.א. הינן והאם הן בטוחות לשימוש אצל בני אדם.
תאי גזע לבביים עשויים להאט באופן זמני את התדרדרות התפקוד הלבבי אצל חולי דושן על ידי ייצור גורמי גדילה מגינים. ההשפעה היא זמנית, משום שתאי הגזע ימותו לבסוף. חברת התרופות Capricor ערכה ניסוי בטיחות בקרב חולי מחלת דושן הלוקים במחלת לב כדי לבדוק האם גופם יכול לסבול הזרקה מקומית של תאי לב מתורמים. ההליך היה מוצלח, ונסיגה קטנה בהתעבות ובהצטלקות של הרקמות נצפתה אצל לבבות של חולים מהקבוצה המטופלת. לא זאת בלבד, אלא שנצפתה מגמה של תפקוד משופר בגפיים העליונות, שהוכיחה את האפקט המגן של תאי הגזע על השרירים הרצוניים. Capricor עורכת כעת את השלב השני של הניסוי, שבו חולים מטופלים כל שלושה חודשים בהזרקה תוך ורידית של תאי גזע או תרופת דמה. ניסוי זה הופסק באופן זמני לאחר ששני מטופלים פיתחו תגובה חריפה של המערכת החיסונית שהצריכה אשפוז. כרגע חולים מטופלים לפני טיפול זה בקורטיקוסטרואידים ובאנטי היסטמינים כדי להפחית את הסיכון של תגובה חריפה של המערכת החיסונית. ניתוח ראשוני של תוצאות הניסוי מוכיח שניכר שיפור בתפקוד הגפיים העליונות אצל החולים שטופלו בהזרקה תוך ורידית של תאי גזע לעומת אלה שטופלו בתרופת דמה, על אף שממצא זה מבוסס על השפעות הטיפול על מספר קטן מאוד של נדגמים (8 שטופלו בהזרקה תוך ורידית של תאי גזע ו- 12 שטופלו בתרופת דמה).
בנוסף להשתלת תאי גזע, מדענים חוקרים את הפוטנציאל לשימוש בגישה תרופתית מסורתית יותר שמטרתה לגרום להפעלתם של תאי הגזע בגוף החולים. תאי גזע אלה של השריר, שנקראים תאי לוויין בגלל מיקומם לצד תאי השריר, קיימים באופן טבעי כדי לתקן נזקים לשריר. השלבים הראשוניים של עבודתם של מספר צוותי מחקר במעבדות הראו שתאי לוויין אלה מופעלים בעקבות עיכוב פעולתם של אנזימים בשם histone deacetylases . אצל עכברי מעבדה עיכוב פעולתם של היסטונים אלה גרם לצמיחת השריר, הפחית את דלקת השריר ואת ההתעבות ואת ההצטלקות של רקמות חיבור. בהסתמך על מחקרים טרום קליניים אלה, חוקרים בחברת Italfarmaco מפתחים תרופה שמעכבת את פעולתם של ההיסטונים האלה בשם givinostat. Italfarmaco החלה בהכנות לשלב שני של ניסויים קליניים של התרופה על חולי דושן.
כמו כן, ידוע עכשיו שחלבון בשם WNT7a גורם להתרחבות אוכלוסיית תאי הלוויין ומסייע לצמיחה מחדש של שרירים; בניסויים פרה קליניים הוכח שפעולתו של חלבון זה גורמת לשיפור משמעותי במודלים מעבדתיים של ניוון שרירים. בהתבסס על ממצאים אלה, חברת Fate Therapeutics מפתחת רכיב דמוי תרופה שמבוסס על חלבון WNT7a. תרופה זו נמצאת כעת בשלבי פיתוח פרה קליניים.
הגנה על השרירים מפני נזק
הגנה על השרירים מפני נזק בשלב הראשוני של מחלת הדושן הינה עוד תחום שנחקר כעת. חיזוק שרירים בעלי כמות מופחתת של דיסטרופין על ידי שימוש בחלבון דומה בשם יוטרופין (utrophin) עשוי לחזק שרירים ולהגן עליהם מפני נזק נוסף. יוטרופין הינו חלבון מבני שמופק על ידי הגוף ומבצע תפקיד דומה מאוד לזה של הדיסטרופין בבניין השריר. הבדל משמעותי אחד בין היוטרופין לדיסטרופין הוא שהיוטרופין מיוצר בעת התפתחות השריר או בעת השלב הראשוני של תיקון השריר; לאחר מכן פעולתו נעצרת, ואת מקומו תופס הדיסטרופין (חוץ מבאזור סביב הנקודה שבה העצב פוגש את השריר – אזור בו היוטרופין ממשיך להימצא ברקמה הבוגרת). מדענים מאמינים שאם ייצור היוטרופין מופעל מחדש, דבר זה עשוי לפצות על היעדר הדיסטרופין.
אסטרטגיה נוספת לחיזוק השרירים במחלת הדושן היא להחדיר לתוכם חלבון שמיוצר באופן טבעי בשם לאמינין 111. מחקר ראשוני של אסטרטגיה זו הראה שיפור ביכולת ההפעלה, הגברה של חוזק השרירים והפחתה בנזק לשרירים אצל עכברי מעבדה. בהתבסס על מחקר זה חברת Prothelia Inc. בשיתוף עם חברת Alexion Pharmaceuticals פיתחה גרסה מהונדסת של לאמינין 111 בשם PRT-01. תרופה פוטנציאלית זו נמצאת כעת בשלבי פיתוח טרום קליניים.
בנוסף לכך מדענים גם חוקרים האם ניתן לחזק את השריר על ידי שימוש באנזים בשם beta-1,4-N- acetylgalactosamine galactosyltransferase (GALGT2) בתרפיה מכוונת גנים. GALGT2 מעורב בהוספת מולקולות סוכר לחלבון בשם אלפה – דיסטרוגליקן, שהינו חלק מאשכול של חלבונים הממוקמים בממברנת סיבי השריר. אשכול זה אינו תקין בשריריהם של חולי מחלת דושן. חוקרים אחרים כבר הוכיחו לפני כן שהעלאת רמות ה- GALGT2 אצל עכברים עשויה לפצות על אובדן הדיסטרופין ולהגן על השרירים מפני נזק. מאז שממצאים אלה דווחו, תרפיה גנטית מבוססת GALGT2 הוחדרה ביעילות לשרירי בשר השוק של קופי מקק. כעת, חוקרים ב- Nationwide Children’s Hospital האמריקני החלו לערוך מחקר תווית פתוחה לתרפייה מכוונת גנים המבוססת על GALGT2 (rAAVrh74.MCK.GALGT2) בקרב חולי דושן.
בנוסף לזיהוי חלבונים כמו יוטרופין, ביגליקן, לאמינין 111 ו- GALGT2 שעשויים לחזק את השריר מול אובדן הדיסטרופין, מדענים חוקרים כעת שיטות אחרות להגן על השרירים מפני נזק. מדענים זיהו רכיב בשם Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) שפועל כאטם קרום אצל עכברים שלוקים בניוון שרירים. אצל עכברים רכיב זה ממלא את הקרעים בממברנות שנוצרים כתוצאה מנזק זה. החברה שמפתחת את התרופה מבוססת ה Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, נמצאת בשלב השני של ניסוי קליני של התרופה – גיוס חולים, הערכת בטיחות, בדיקת הסבילות והיעילות.
התפרצויות הנזק החוזרות והנשנות שמתרחשות בשריריהם של חולי מחלת הדושן גורמות לבסוף למותם של תאי השריר. המדענים מאמינים שתרפיות שחוסמות את האותות שתורמים למותם של התאים עשויות לשחק תפקיד ביום מן הימים בהאטת ניוון השרירים ואובדן התפקוד שלהם.
חוקרים דיווחו שאנזים בשם hematopoietic prostaglandin D2 synthase (HPGDS) עלול לתרום למותם של תאי שריר אצל חולי מחלת דושן. כדי למנוע את מותם של תאי השריר, תרופה עוצרת HPGDS בשם TAS-205 מפותחת על ידי חברת Taiho Pharmaceuticals. הוכח במחקרים שרכיב זה מפחית את מותם של תאי השריר ומשפר את תפקודם אצל עכברים חולי ניוון שרירים. TAS-205 עברה את השלב השני של הניסויים הקליניים ביפן.
מדענים גם זיהו את הפיקוח על הסידן בשריר כאסטרטגיה פוטנציאלית להתערבות תרפויטית. גישה זו מתבססת על העובדה שהצטברות סידן בתוך תא, כפי שגורסת הסברה לגבי מחלת דושן, גורמת לניוון של חלבוני השריר ומביאה למוות של תאים. קיימות הוכחות לכך שסידן אכן משחק תפקיד חשוב בהתפתחות המחלה אצל השרירים של הלוקים במחלת דושן, כך שקבוצות אחדות של חוקרים חוקרות דרכים להפחית את הצטברות הסידן בשרירים של הלוקים במחלת דושן.
מאבק בדלקות בשרירים
בימינו נעשה שימוש בקורטיקוסטרואידים כדי להפחית את הדלקות בשרירים ולהקל את הסימפטומים של מחלת דושן. חוקרים בוחנים כעת חלופות לקורטיקוסטרואידים שעשויות להיות אפקטיביות יותר ושגורמות לפחות תופעות לוואי.
בתהליך תיקון שרירים בריא, תגובות לדלקת מופעלות ומסייעות בתהליך הניקוי והשחזור של השריר הפגוע. אך אצל הלוקים במחלת דושן התגובות לדלקות מופעלות באופן כרוני, ולכן הן מזיקות לתהליך השחזור. לכן מדענים עמלים להבין את הדלקות שמתרחשות בתוך סיבי השריר ומסביבם שעלולות לתרום לתהליך של מחלת דושן.
בקורטיקוסטרואידים (כמו התרופות prednisone ו- deflazacort) נעשה שימוש נפוץ אצל חולים במחלת דושן כדי לסייע בשמירת חוזק השרירים ותפקודם, למנוע עקמת, וכדי להאריך את משך הזמן שהלוקים במחלת דושן יכולים ללכת. הסברה היא שהקורטיקוסטרואידים מפחיתים, לפחות חלקית, את הדלקות. אך קורטיקוסטרואידים עלולים לגרום לתופעות לוואי בלתי רצויות כמו תיאבון מוגבר, עלייה במשקל, איבוד מסה בעצמות והיווצרות קטרקט.
מינהל התרופות והמזון האמריקני אישר ב- 2017 את תרופת deflazacort (או בשמה המסחרי Emflaza) לטיפול בחולי דושן בני שנתיים ומעלה.
מדענים עמלים על פיתוח תרפיות אנטי דלקתיות חדשות שהינן בעלות פחות תופעות לוואי או בעלות תופעות לוואי קלות יותר מהקורטיקוסטרואידים. רבות מהתרופות הפוטנציאליות האלו נבדקות כעת בניסויים קליניים. על אלה נמנות Vamorolone ו- CAT-1004.
עצירת התעבות והצטלקות של רקמות (פיברוזיס)
ככל שמחלת דושן מתפתחת, סיבי השרירים נעלמים ומוחלפים על ידי רקמת שומן מחברת – תהליך זה נקרא פיברוזיס. תהליך זה מקשה על תיקון הנזק שנגרם לשרירים, כך שמציאת טכניקות חדשות שיעצרו את ההתעבות וההצטלקות של רקמות החיבור פירושו שהחולים ישמרו על חוזק שריריהם למשך זמן רב יותר ויגיבו יותר טוב לתרפיות של חיזוק השרירים.
פיברוזיס דומה להצטלקות, ונוכחותן של רקמות שעברו פיברוזיס בשריר מפריעה לתפקודו התקין של השריר ולתהליך ריפויו. למעשה, מדענים הבחינו בכך שככל שהפיברוזיס מתפשט יותר בשריריהם של חולי מחלת דושן כך תפקוד השרירים יורד. לכן מדענים שנתמכים על ידי איגוד מחלות ניוון השרירים האמריקני (MDA) חוקרים האם ניתן להגן על תפקוד השרירים בעזרת תרופות אנטי – פיברוזיס, שמפחיתות את הפיברוזיס. בנוסף לכך, מדענים מקווים שהפחתת הפיברוזיס עשויה אולי להגביר את יעילותן של טכניקות ריפוי פוטנציאליות אחרות. איגוד מחלות ניוון השרירים האמריקני (MDA) השקיע כמעט 4 מיליון דולר בחקר הפוטנציאל של טכניקות ריפוי אלו.
טכניקות ריפוי אלו מתמקדות בגורם הגידול של רקמות החיבור. המחקר הבסיסי הראה את התועלת שבעצירת פעולתו של גורם הגידול של רקמות החיבור בקרב עכברים חולי מחלת דושן. עבודה זו הוכיחה שגורם הגידול של רקמות החיבור מפחית את יכולתם של תאי שריר פגועים לרפא את עצמם ומעודד את תהליך הפיברוזיס, ושעצירת פעולתו של גורם גידול זה מפחיתה את הפיברוזיס של השרירים ומשפרת את תפקודם. בהתבסס על מחקר טרום קליני זה חברה בשם FibroGen פיתחה ב- 2017 תרופה שעוצרת את פעולתו של גורם הגידול של רקמות החיבור בשם FG-3019. FibroGen קיבלה לאחרונה אישור מטעם מינהל המזון והתרופות האמריקני להתחיל את השלב השני של הניסויים הקליניים של תרופת FG-3019 בקרב חולי מחלת דושן. כמו כן, מינהל המזון והתרופות האמריקני נתן לתרופה זו סטטוס של תרופה יתומה. בנוסף לכך FG-3019 נבדקה גם בשלב השני של הניסויים הקליניים בקרב חולי פיברוזיס ריאתי אידיופתי, והיא עצרה את תהליך הפיברוזיס בקרב מספר משמעותי של חולים. כעת FibroGen עורכת את השלב השלישי של הניסויים הקליניים בקרב חולי פיברוזיס ריאתי אידיופתי בוגרים וקשישים.
הגברת זרם הדם לשרירים
לזרימת הדם יש תפקיד חשוב בחיזוק השרירים ובתיקון הנזק שנגרם להם. חוקרים מפתחים טכניקות למיקסום כמות הדם שזורמת לשרירים תוך כדי שימוש במעכבי פוספודיאסטראזים.
אנשים הלוקים במחלת דושן סובלים מזרימת דם בלתי מספקת לשריריהם כשהם מפעילים אותם, שעלולה לגרום לעייפות ולביצועים לקויים. לכן מדענים מקווים שתרופות שמחזירות את זרם הדם התקין לשרירים עשויות לתרום לחיזוק השרירים ולשיפור תפקודם.
ניסויים הראו שכשדיסטרופין חסר בממברנת סיבי השרירים, הוא גורם לחלבון אחר בשם neuronal nitric oxide synthase (nNOS) להיות חסר גם כן. דבר זה גורם לחוסר יכולת של כלי הדם המספקים דם לשרירים להתרחב כיאות בעת פעולת השרירים, וכך דבר זה גורם לעייפות. כשעכברים חסרי nNOS טופלו במעכב פוספודיאסטראזים, שמרחיב את כלי הדם, הם לא היו עייפים באופן מוגזם לאחר הפעלת שריריהם. מעכבי פוספודיאסטראזים הינם סוגי תרופות שכוללים ויאגרה וסיאליס, שבשתיהן נעשה שימוש בטיפול באימפוטנציה וביתר לחץ דם ריאתי.
בהתבסס על ממצאים אלה ועל אחרים, חוקרים החלו לחקור את האפשרות שמעכבי פוספודיאסטראזים עשויים לשפר את תפקוד השרירים בקרב חולי מחלת דושן או מחלת בקר. ב- 2010 החל ניסוי שבדק את השפעות השימוש בסיאליס על זרימת הדם לשרירים בקרב גברים חולי מחלת בקר. מחקר זה הראה שסיאליס יכולה להחזיר לתיקונה את זרימת הדם לאחר נטילת מנה אחת ממנה. המחקר נמשך כדי לקבוע האם השפעה זו תוביל לתפקוד משופר של השרירים בקרב חולי מחלת בקר.
מחקר מאוחר יותר שנערך בקרב חולי מחלת דושן מצא שהשימוש בוויאגרה או בסיאליס מחזיר לתיקונו את זרם הדם לשרירים בעת הפעלת השרירים או מנוחה בקרב חולי מחלת דושן. ניסויים קליניים נוספים מתוכננים כדי לקבוע האם זרימת דם משופרת זו תתורגם לתפקוד שרירים משופר בקרב חולי מחלת דושן.
ראוי לציין שחלק מהמחקר התמקד בהשפעות של מעכבי פוספודיאסטראזים על תפקוד הלב אצל חולי מחלת דושן ואצל חולי מחלת בקר. לרוע המזל, ניסוי בוויאגרה הראה שוויאגרה לא מסייעת לתפקוד הלב בקרב חולים אלה. ניסוי שני בוויאגרה, שגוייס אליו מספר קטן של משתתפים, הופסק בגלל דאגות בנוגע לפוטנציאל ההשפעה השלילית על תפקוד הלב אצל בוגרים חולי מחלת דושן ואצל חולי מחלת בקר. היות שמספר הנבדקים בניסויים אלה היה מועט, לא ברור עדיין האם השימוש בוויאגרה אינו בטוח לתפקוד הלב אצל חולי מחלת בקר.
מדענים גם חוקרים את האפשרות של שיפור זרימת הדם לשריריהם של חולי מחלת דושן וחולי מחלת בקר באמצעות חנקן חמצני. החנקן החמצני הוא תוצר של אנזים בשם nitric oxide synthase, שאינו מצוי בגופם של חולי מחלת דושן וחולי מחלת בקר, ופועל באופן דומה לזה של מעכבי פוספודיאסטראזים שתוארו לעיל.
לבסוף חוקרים מבית החולים Cedars-Sinai Medical Center חוקרים כעת את השפעתו של נתרן חנקתי, שהינו אחד ממרכיביו של החנקן החמצני, על חולים במחלת בקר בשני ניסויים קליניים שונים. הניסוי הקליני הראשון הינו השלב השני מתוך שלושה שנועד לקבוע האם נתרן חנקתי משפר את זרימת הדם לשרירים, כפי שמעכבי פוספודיאסטראזים עושים. הניסוי השני מצוי בשלב הראשון כדי לקבוע שיש שיפור תפקודי בשרירים כתוצאה מטיפול בנתרן חנקתי.
הגנה על הלב
משום שהלב הוא שריר גם הוא מושפע מרמות הדיסטרופין המופחתות בגוף. רבים מהסובלים ממחלת דושן סובלים גם מסיבוכים בלב. כתוצאה מכך, חלק מחולי מחלת דושן עלולים לפתח קרדיומיופתיה או נזק לבבי, מה שמחליש את יכולתו של הלב להתכווץ ולשאוב דם. הגנה על הלב, כך שהוא ימלא את תפקידו, תאריך את תוחלת החיים של הסובלים מהמחלה. חוקרים ברחבי העולם עובדים כעת על מספר פרוייקטים שמטרתם שיפור פעולת הלב אצל החולים.
כדי לענות על הצורך בטיפול ב קרדיומיופתיה אצל חולי מחלת דושן, מדענים חוקרים במרץ מספר דרכים לשמר את פעולתו של הלב או לשפרה. הם בודקים את השפעתן של תרופות קיימות על התפקוד הלבבי של חולי מחלת דושן ועורכים מחקר כדי למצוא דרכים חדשות לטיפול ספציפי בלבבות חסרי דיסטרופין.
משום שמספר תרופות לטיפול בקרדיומיופתיה פותחו במשך השנים לטיפול בכשלים בתפקוד הלבבי אצל מטופלים מבוגרים, לרופאים יש כמה כלים שעומדים לרשותם לטיפול בבעיות הלב של חולי מחלת דושן. תרופות אלו מתמקדות בהפחתת המעמסה על הלב השואב. למטרה זו רופאים עשויים לכוון לטיפול במעכבי אנזים ההופך אנגיוטנסין ובחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין, שמרחיבים את כלי הדם וכך מפחיתים את ההתנגדות לפעולת השאיבה של הלב. רופאים עשויים לכוון לטיפול גם בתרופות משתנות כדי להסיר כמויות עודפות של מים מהדם, כך שכמויות הדם שהלב ישאב יפחתו. לבסוף, רופאים עשויים לכוון לטיפול בתרופות חוסמות בתא שמאיטות את קצב פעימות הלב, כך שללבבותיהם של חולי מחלת דושן יהיה מספיק זמן להתרוקן ולהתמלא שוב עם כל פעימה, כך שלבבות אלה יוכלו לשאוב דם ביתר יעילות.
החוקרים ממשיכים לחקור את השפעתן של תרופות קיימות כדי לקבוע מהו משטר התרופות הטוב ביותר לשימור תפקוד הלב אצל חולי מחלת דושן. ב- 2017 נערכו במקביל מספר ניסויים קליניים במטרה לקבוע מהו צירוף התרופות והמינון הנדרשים למניעת התדרדרות בתפקוד הלב. על מחקרים אלה נמנים מחקרים של היעילות היחסית של תרופות מסוג aldosterone receptor antagonists בשם spironolactone ו- eplerenone, שהינן תרופות משתנות. זהו ניסוי קליני בשלב שלישי שהתנהל על ידי דוקטור סובהא רמאן (Raman) ב- Ohio State University. ממצאיה הקודמים של קבוצת מחקר זו העלו שטיפול ב- eplerenone (יחד עם טיפול במעכבי אנזים ההופך אנגיוטנסין ובחוסמי הקולטן לאנגיוטנסין) האטו את קצב ההתדרדרות של התפקוד הלבבי אצל נערים חולי מחלת דושן במשך שנה אחת. מחקרים נוספים שנערכו ב- 2017 במטרה לקבוע מהו משטר התרופות המיטבי להאטת ההתדרדרות בתפקוד הלבבי אצל חולי מחלת דושן כוללים את הניסוי הקליני (שהגיע לשלב הרביעי) באיטליה שמשווה את השפעותיה של תרופה מעכבת בתא בשם carvedilol להשפעותיה של תרופת מעכבי אנזים ההופך אנגיוטנסין בשם Ramipril. בצרפת התנהל ב- 2017 השלב השלישי בניסוי הקליני שבחן את השפעותיה של תרופה מעכבת בתא בשם nebivolol.
תרפיה מבטיחה וחדשה לגמרי שמפותחת ספציפית לצרכי החולים במחלת דושן נקראת CAP-1002 ומפותחת על ידי חברת Capricor Therapeutics. CAP-1002 הינה תרפיה שמבוססת על תאי גזע לבביים שמופקים מרקמת לב של תורם. החוקרים מתכוונים להשתיל תאי גזע תרפוייטים אלה בחולים במחלת הדושן בתקווה שהתאים יגרמו לרקמת השריר לצמוח מחדש. Capricor Therapeutics ערכה ניסוי קליני שמטרתו לבדוק את יכולתה הפוטנציאלית של CAP-1002 לסייע לתפקוד השרירים הרצוניים של נערים וגברים צעירים שלוקים במחלת דושן. ביולי 2019 Capricor Therapeutics שחררה ממצאי ביניים של השלב השני (HOPE-2) של הניסויים הקליניים בתרפיה זו. לפי ממצאי הביניים הוכח קלינית שהשרירים בגפיים העליונות, בידיים ובסרעפת התחזקו כתוצאה מתרפיה זו. בדצמבר 2018 Capricor Therapeutics הפסיקה את הטיפול בתרפיה זו לאחר ששני נבדקים חוו תגובה חיסונית שלילית. כתוצאה מכך Capricor Therapeutics יזמה משטר תרופות טרום טיפולי שכלל אנטי היסטמינים וסטרואידים כדי להפחית את הופעתן של תופעות לוואי שליליות. כתוצאה מכך, ב- HOPE-2 נרשמה רק תופעת לוואי רצינית אחת שהצריכה תשומת לב.
תרפיה חדשה אחרת, בשם PB1046, מפותחת על ידי חברת PhaseBio Pharmaceuticals. PB1046 הינה גירסה מהונדסת של פפטיד מעי וזואקטיבי, שהינו נוירופפטיד שמגביר את התכווצות הלב ואת הרפייתו. כמו כן הוכח שפפטיד מעי וזואקטיבי מונע גם פיברוזיס ודלקות בלב ובשרירים הרצוניים. PhaseBio Pharmaceuticals דיווחה ש- PB1046 האטה את ההתדרדרות בתפקוד הלבבי בקרב שני עכברי מעבדה הלוקים במחלת דושן; בניסוי קליני שאליו גוייסו מתנדבים הלוקים בלחץ דם גבוה ראשוני הוכחה בטיחותה של PB1046. ל- PB1046 יש סטטוס של תרופה יתומה לטיפול בסוגי קרדיומיופתיה וביתר לחץ דם ריאתי. בימים אלה PB1046 נמצאת בשלב השני של ניסויים קליניים במתנדבים שלוקים בקרדיומיופתיה, אי ספיקת לב וביתר לחץ דם ריאתי.
טיפול תרופתי ותרפיות נוספות
בחלק זה נסקור את התרופות שנוסו בחולים בחו"ל – והן יופיעו בשמותיהן בחו"ל – ואת אלו שהראו תוצאות מבטיחות בחיות מעבדה. התרופות מחולקות לפי התחום שבו הן מטפלות:
תרופות נוגדות דלקות:
על תרופות אלו נמנים קורטיקוסטרואידים (פרדניסון prednisone, דפלזקורט deflazacort וכדומה). מטרתן היא דיכוי המערכת החיסונית כדי להפחית את יצירת הרקמות הצלקתיות.
הקורטיקוסטרואידים הינם קבוצת תרופות שיכולות לדכא את המערכת החיסונית. כשרקמת שריר נפגעת דבר זה גורר תגובה של המערכת החיסונית, משום שהגוף לא יודע מה גורם לנזק – זה יכול להיות נגיף או בקטריה וכדומה. תגובתה של המערכת החיסונית מיועדת להגן על הגוף מזיהומים, אך במקרה זה התגובה מחמירה את המחלה. תאי המערכת החיסונית מפרישים חומרים רעילים (שמטרתם להרוג בקטריות וכדומה), שבתורם מחמירים את הנזק לשרירים ומגבירים את יצירתה של הרקמה הצלקתית.
דיכוי המערכת החיסונית באמצעות קורטיקוסטרואידים מפחית את הנזק לשרירים, כך שפחות רקמה צלקתית נוצרת.
ניסויים קליניים מעטים נערכו במטרה להשוות חולים שמטופלים בקורטיקוסטרואידים לאלה שלא מטופלים בהם, או להשוות את הטיפול בתרופה קורטיקוסטרואידית כזו לטיפול באחרת (למשל טיפול בפרדניסון לטיפול בדפלזקורט); אך קיים קונצנזוס כללי על כך שקורטיקוסטרואידים מעכבים את התפתחות המחלה, ולכן הם מהווים חלק מהטיפול הסטנדרטי במחלת דושן. ניתוחים של טיפול ארוך טווח בהם מגלים שהטיפול בקורטיקוסטרואידים מעכב את התפתחות התלות בכסא גלגלים בשנה עד שלוש שנים, משפר את חוזק השרירים ואת תפקודם, מעכב את אובדן התפקוד הנשימתי ומשפר את סיכויי ההישרדות.
סביר להניח שקורטיקוסטרואידים משפיעים על תחומים אחרים חוץ מדיכוי המערכת החיסונית: נהוג לחשוב שהם מגבירים את רמות היוטרופין ו/או מייצבים את סיבי השרירים, כך שהם פגיעים פחות לנזק. דברים אלה עדיין נחקרים. אך הממצא שתרופות שרק מדכאות את המערכת החיסונית הינן פחות אפקטיביות מקורטיקוסטרואידים מחזק סברות אלו.
יש לקחת קורטיקוסטרואידים באופן יומיומי כרוני. רוב החולים שנוטלים אותן סובלים מתופעות לוואי בלתי נעימות, שהנפוצות שבהן הינן עלייה במשקל, דכאון, בעיות התנהגות, עיכוב בגדילה, עיכוב בהתבגרות המינית ואיבוד מסת עצם. בעיות רבות אחרות דווחו.
אצל חלק מהחולים ניתן להפחית את תופעות הלוואי על ידי נטילת סטרואידים שבוע כן ושבוע לא, או נטילתם רק בימי חול ולא בסופי שבוע או נטילת מנות גדולות מהם רק בסופי שבוע.
חלק מהלוקים במחלת דושן פשוט אינם מסוגלים לסבול טיפול כרוני בקורטיקוסטרואידים. אם תופעות הלוואי מחמירות עד כדי כך שהתועלות מנטילתם מופחתות (למשל במקרה של עלייה במשקל שפוגעת בתפקוד השרירים) עדיף להפסיק ליטול את הקורטיקוסטרואידים, כמובן אך ורק לאחר התייעצות עם הרופא המטפל; הפסקה פתאומית של טיפול בסטרואידים עלולה להוביל לתופעות לוואי קשות ואף למוות.
חולים שונים במחלת הדושן משתמשים בקורטיקוסטרואידים בדרכים שונות. עדיין לא ידוע אם דרך אחת עדיפה על דרך אחרת. יתרה מכך, לצורך עריכת ניסויים קליניים שבודקים תרפיה זו היה עדיף אם כל הנבדקים היו משתמשים בקורטיקוסטרואידים באותה דרך.
בימים אלה הסתיים ניסוי שבדק את ההשפעות החיוביות ואת תופעות הלוואי של הדרכים הנפוצות ביותר של נטילת פרדניסון (טיפול יומיומי מול טיפול של עשרה ימים רצופים – והפסקה של עשרה ימים רצופים) ושל טיפול יומיומי בדפלזוקורט. הניסוי נערך בלפחות 40 מרפאות שרירים בארה"ב, קנדה, בריטניה, גרמניה ואיטליה. הניסוי הסתיים ובימים אלה תוצאותיו מנותחות.
לא ידוע באיזה גיל כדאי להתחיל את הטיפול בקורטיקוסטרואידים. עקב תופעות הלוואי השליליות (עיכוב גדילה, השמנת יתר ואוסטאופורוזיס) רוב הרופאים מתחילים בטיפול זה רק בגיל 3 – 4. כדי לבדוק האם התחלה של טיפול זה לפני גיל 3 הינה חיובית, מתנהל בימים אלה ניסוי קליני בחולי מחלת דושן בני חודש עד שנתיים וחצי, שבמסגרתו נוטלים המשתתפים מנות גדולות של פרדניסון רק פעמיים בשבוע, כדי להפחית את הסיכון של תופעות הלוואי השליליות.
ואמורולון (Vamorolone)
ואמורולון (או בשמה הקודם VBP15) הינה תרכובת שאינה מכילה סטרואידים ומפותחת על ידי Reveragen Biopharma. החברה שמפתחת אותה מקווה שלתרכובת זו יש את התועלות שיש משימוש בקורטיקוסטרואידים, ללא תופעות הלוואי השליליות של השימוש בהם, ואכן זו היתה תוצאת המחקר בעכברים. השלב הראשון בניסוי במתנדבים בריאים הושלם, וגם השלב השני בניסוי בחולי דושן הושלם בארצות הברית. לאחר שנה וחצי של טיפול נצפו שיפורים בתפקוד בהתאם למנת התרופה בחולי דושן בניסוי התווית הפתוחה, בהשוואה לחולי דושן שלא קיבלו את הטיפול. כמו כן, החולים שטופלו בוואמורולון נהנו משיעורי גדילה תקינים, מעלייה מופחתת במשקל ומשכיחות מופחתת של מחלת קושינג. שלב ב' של השלב השני של הניסוי הקליני בתרופה זו נערך כעת בארצות הברית ובאירופה, ובמסגרתו מושווה הטיפול בוואמורולון לטיפול בפלסבו ובפרדניסון.
אדסלונקסנט (Edasalonexent)
אדסלונקסנט (CAT1004) הינה תרופה נוגדת דלקות המפותחת על ידי חברת Catabasis. התרופה נבדקה על בוגרים בריאים. שלב א' (שהורכב משני חלקים) בניסוי על חולי דושן הושלם בימים אלה. אדסלונקסנט התגלתה כתרופה בטוחה לשימוש ללא תופעות לוואי, אך שום אפקט אנטי דלקתי לא התגלה בבדיקת MRI כשהקבוצה המטופלת באדסלונקסנט הושוותה לקבוצה המטופלת בפלסבו לאחר 12 שבועות של טיפול. לאחר מכן לכל הנערים בקבוצה ניתן טיפול במנות גדולות של אדסלונקסנט. לאחר 48 – 60 שבועות של טיפול תפקוד השרירים התייצב בהשוואה להתפתחות המחלה לפני התחלת הטיפול. חולי דושן עדיין מקבלים טיפול אדסלונקסנט במסגרת ניסוי תווית פתוחה. השלב השלישי והמכריע של הניסוי באדסלונקסנט נערך בימים אלה והתוצאות אמורות להיות מפורסמות בימים אלה.
MNK1411
MNK1411 (cosyntropin) הינו הורמון מעשה ידי אדם שיש לו השפעות נוגדות דלקות כמו הקורטיקוסטרואידים. הוא מפותח על ידי חברת התרופות Mallinckrodt Pharmaceuticals. תוצאות הניסוי בעכברי מעבדה מצביעות על כך שהטיפול ב MNK1411 -אכן מפחית את הדלקות. החברת המפתחת ערכה מחקר מבוקר של תרופת דמה בחולי מחלת דושן כדי לבדוק האם להזרקות של MNK1411 יש השפעות תרפויטיות, אך מפני שגיוס המשתתפים למחקר היה מאוד אטי המחקר הזה הופסק.
דפלזקורט (Deflazacort)
חברת Marathon Pharmaceuticals, שמפתחת את התרופה, ערכה מחקר תווית פתוחה לדפלזקורט בחולי מחלת דושן בארצות הברית. התרופה קיבלה אישור לטיפול בחולי מחלת דושן בארצות הברית ממינהל המזון והתרופות האמריקני. חברת PTC רכשה את הזכויות על דפלזקורט בארצות הברית וכעת משווקת את התרופה.
תרופות נוגדות התעבות והצטלקות של רקמות (פיברוזיס)
אידבנון (Idebenone)
מטרתה של אידבנון, שמפותחת על ידי חברת Santhera, היא להפחית את הצטלקות הרקמות. עקב אובדן הדיסטרופין, השרירים הרצוניים והלב של חולי מחלת דושן נתונים בעקה מתמדת (עקה חמצונית); זהו תהליך נוסף שגורם להצטלקות רקמות וגם פוגע בתפוקת האנרגיה של סיבי השריר באמצעות המיטוכונדריה (האברונים שמפיקים אנרגיה בתאים). תהליכים אלה מובילים לאובדן התפקוד של השרירים. תהליכים אלה גם מובילים לפעילות שאיבה מופחתת של הלב (הלב נהיה "נוקשה" יותר). אידבנון מסייעת לאברונים שמפיקים אנרגיה בתאים לייצר אנרגיה. כמו כן, אידבנון, בהיותה תרופה נוגדת חמצון, מפחיתה את העקה החמצונית בשרירים הרצוניים ובלב וכך מונעת את הצטלקות הרקמות. כך ניתן לעכב את הפגיעה בתפקוד הלב שנצפית אצל חולים מתבגרים רבים במחלת הדושן ואף למנוע אותה; כמו כן, כך ניתן לעכב את ההתדרדרות בתפקוד השרירים הרצוניים.
ניסויים קליניים באידבנון:
חברת התרופות Santhera ערכה ניסוי באידבנון בחולי מחלת דושן והוכיחה שהיא בטוחה לשימוש. ניסוי שלב שלישי נערך גם הוא כדי לבדוק את השפעת התרופה על תפקוד הראות, על התפקוד המוטורי, על חוזק השרירים ועל איכות החיים בחולים שאינם משתמשים בקורטיקוסטרואידים. התוצאות הראו שלאידבנון כמעט לא היו תופעות לוואי; כמו כן, נצפתה התדרדרות אטית יותר בתפקוד הנשימתי אצל חולים מטופלים באידבנון בהשוואה לקבוצת מטופלי הפלסבו. בימים אלה נערך ניסוי שלב שלישי – מחקר מבוקר של תרופת דמה – בחולים שמשמתמשים בקורטיקוסטרואידים. Santhera הגישה ב- 2016 בקשה לאישור שיווק התרופה הן לסוכנות האירופית לתרופות והן למינהל המזון והתרופות האמריקני. ביולי 2016 מינהל המזון והתרופות האמריקני אמר שהוא זקוק לתוצאות ניסויים בחולים שמשתמשים בסטרואידים כדי לאשר את הבקשה ולכן אינו יכול לאשר את הבקשה המוגשת. ב- 2017 וב- 2018 הוועדה למוצרים רפואיים המיועדים לטיפול בבני אדם – שהיא ועדת מומחים של סוכנות התרופות האירופאית – הגישה חוות דעת שלילית על השימוש באידבנון לטיפול במחלת דושן. במאי 2019 Santhera הגישה בקשה לסוכנות האירופית לתרופות לאישור שיווק מותנה לאידבנון לטיפול בתפקוד לקוי של מערכת הנשימה. חוות הדעת של הוועדה למוצרים רפואיים המיועדים לטיפול בבני אדם על התרופה אמורה להיות מוגשת בסוף 2020.
פמרבלומב (Pamrevlumab):
פמרבלומב (או FG-3019) הינו נוגדן שמפותח על ידי חברת FibroGen. זהו נוגדן ל- CTGF, גורם גדילה בעל תפקיד מפתח ביצירתה של רקמה מעובה ומצולקת ובתחזוקתה. הציפייה היא שפמרבלומב ימנע מ- CTGF לתפקד וכך תופחת התפתחות הפיברוזיס. בימים אלה נערך ניסוי קליני שמטרתו לבדוק את השפעתו של פמרבלומב בחולי דושן שאינם אמבולטוריים. זהו ניסוי קליני שיימשך שלוש שנים, ולאחר שנה מתוכנן לנתח את תוצאותיו בניתוח ביניים.
אפיקאטצ'ין (Epicatechin)
אפיקאטצ'ין הינו מולקולה שדומה להורמון שמיוצר על ידי האברונים שמייצרים אנרגיה בתאים (ונקראים מיטוכונדריה) בעת הפעלתם ומיוצרת על ידיTherapeutics Cardero. אפיקאטצ'ין גרם לייצור מיטוכונדריה ולהצמחה משופרת של רקמות בחיות מעבדה וגרם להפחתה בהתעבות ובהצטלקות רקמות בחיות מעבדה שחולות בניוון שרירים. ניסוי ראשוני קטן בחולי מחלת בקר היה בעל תוצאות מעודדות והראה שלטיפול באפיקאטצ'ין אין תופעות לוואי שליליות. ניסוי בחולי דושן שאינם אמבולטוריים שבוצע על ידי חברת התרופות Cardero Therapeutics ואוניברסיטת קליפורניה שבדייוויס הושלם בימים אלה. ניתוח התוצאות נמשך בימים אלה.
כמו כן, ניסוי שנועד לבדוק את בטיחות השימוש בקואנזים Q10 (נוגד חמצון נוסף) בנוסף לטיפול בליסינופריל (lisinopril), כמו גם בלי טיפול בליסינופריל, הושלם בחולי מחלת דושן, מחלת בקר ובחולי ניוון שרירים של חגורת הגפיים (Limb-girdle). תוצאותיו של ניסוי זה טרם פורסמו.
תרופות נוספות שמטרתן להפחית את תהליך התעבות והצטלקות הרקמות נבדקות בניסויים טרום קליניים. על אלו נמנות ה- MTB-1 שמפותחת על ידי חברת Astellas, שמטרתה להעלות את כמות המיטוכונדריה ולשפר את תפקודה.
תרופות לשיפור הרחבת כלי הדם
אלו תרופות שמטרתן לשפר את תפקוד הלב ו/או את תפקוד השרירים. כשהשרירים מתכווצים הדם נדחף החוצה מכלי הדם, בעוד ששרירים שמתכווצים למעשה זקוקים ליותר דם (כלומר, לחמצן ולחומרי הזנה). כדי לפצות על כך באופן תקין כלי הדם בשרירים יתרחבו עם ההתכווצות. תהליך זה מווסת בחלקו על ידי ייצור חנקן חמצני על ידי אנזים ה- nNOS synthase . אנזים זה נצמד לממברנת השריר בכלי הדם על ידי דיסטרופין. ללא דיסטרופין אנזים ה- nNOS synthaseאינו ממוקם כראוי, וכך היכולת להרחיב את כלי הדם בלב ובשרירים נפגעת. דבר זה עלול להוביל לאספקת חמצן לא מספקת לשריר וללב, שבתורה פוגעת בתאי השריר והלב. ישנן תרופות רבות לשיפור הרחבת כלי הדם. התרופות שמסוקרות כאן נבדקות על חולי דושן בניסויים קליניים או שנבדקו כבר על חולי דושן בניסויים קליניים.
ליסינופריל (Lisinopril)
ליסינופריל הינו מעכב אנזים מהפך אנגיוטנסין. מולקולת האנגיוטנסין 2 גורמת להתכווצות של כלי הדם. מולקולה זו מיוצרת מאנגיוטנסין 1 על ידי אנזים מהפך אנגיוטנסין. על ידי עיכוב תהליך זה, פחות אנגיוטנסין 2 מיוצר, וכך התכווצות כלי הדם מופחתת. השפעתה של תרופת הליסינופריל על תפקוד הלב נבדק בחולי מחלת דושן בארצות הברית, ביפן ובקנדה. ניסוי קליני זה בודק גם האם בטיפול המשולב בקואנזים 10Q (שהינו נוגד חמצון) ובליסינופריל יש תועלות נוספות לתפקוד הלב והשרירים. תוצאות המחקר עוד לא פורסמו.
תרופות נוספות להרחבת כלי הדם
השפעתה של תרופת האפלרנון (Eplerenone) על חולי מחלת דושן נבדקה במחקר מבוקר של תרופת דמה ובמחקר המשך. במחקרים אלה נצפתה הפחתה בהפרעות תפקוד הלב אצל צעירים חולי מחלת דושן, בעוד שבקרב מבוגרים חולי מחלת דושן הפרעות תפקוד הלב התייצבו.
במחקר קליני שהשווה את השימוש בספירונולקטון spironolactone)) ובאפלרנון אצל חולי מחלת דושן נערך ונמצא שהשפעת השימוש לטווח קצר (שנה אחת) בתרופות הינה שווה בכל הנוגע לתופעות לוואי וליעילות. אך מכיוון שקרדיומיופתיה מתפתחת אצל חולי דושן באטיות במשך שנים רבות, יש לנתח בהמשך האם התופעות הינן שוות לאחר שימוש ארוך טווח.
תרופות לשיפור מסת השרירים וחוזקם
טמוקסיפן (Tamoxifen) הינה תרופה מאושרת בארצות הברית לטיפול בסרטן שד תלוי אסטרוגן. ניסויים של שני מדענים שווייצריים, אורס רג (Ruegg) ואוליבייה דורשייה (Dorchies), בעכברים חולי ניוון שרירים העלו שהטיפול בטמוקסיפן מפחית את התעבות והצטלקות הרקמות ומשפר את תיקון השרירים. ניסוי קליני בחולי מחלת דושן מתנהל בימים אלה בהתבסס על ממצאים אלה.
דרכים אלטרנטיביות לחזק את השרירים: עצירת HDAC
גופינו בנוי מחלבונים. רוב החלבונים מיוצרים על ידי התאים שלנו בהשתמשם בגנים כתרשים (או כמתכון) גנטי לייצור חלבונים. כל תא מכיל עותק של כל הגנים, ובתאוריה התא מסוגל לייצר את כל החלבונים. אך על אף זאת, תאי שרירים ייצרו רק חלבונים שנחוצים לשרירים ותאי כבד ייצרו רק חלבונים שנחוצים בכבד. לבני אדם יש 20,000 גנים, אבל הגוף משתמש רק בחלק מוגבל מהם בכל רקמה נתונה. כדי להקל על התהליך, התא הנתון ידגיש את הגנים שהוא לרוב משתמש בהם (כמו לשים סימנייה בספר מתכונים כדי לסמן מתכון אהוב) וגם יסמן גנים שהוא לא משתמש בהם.
משום שהחלבונים שמיוצרים בשרירים הינם שונים מאלה שמיוצרים ברקמה מצולקת, הגנים שמסומנים כ"שמישים" וכ"בלתי שמישים" הם שונים בשתי הרקמות האלו. משמעותה של עובדה זו היא שמרגע שהרקמה הנתונה מתעבה ומצטלקת, הדרך שבה גנים מסומנים תשתנה גם היא, מה שיוביל לנטייה גוברת של השריר להתעבות ולהצטלק (כשלתא הנתון יש קושי גובר במציאת הגנים של השריר, בעוד שהגנים המעבים והמצלקים מודגשים).
עוצרי HDAC הינם תרכובות שמסוגלות "לאתחל מחדש" מערכת זו, ובכך להסיר את ההדגשים מהגנים המעבים והמצלקים וגם למחוק את סימני ה"לא בשימוש" מהגנים של השרירים. עוצרי HDAC שיפרו את צמיחתם מחדש של שרירים, חיזקו אותם והפחיתו את התעבות והצטלקות הרקמות בניסויים שנערכו בעכברים חולי ניוון שרירים.
ניסויים קליניים:
Givinostat הינה תרופה עוצרת HDAC שפותחה על ידי חברת Italpharmaco. בטיחותה הוכחה בניסוי בילדים ונערך בה ניסוי בחולי מחלת דושן באיטליה. תוצאות מהניסוי הקטן הראשוני הראו שלטיפול בתרופה בטווח של שנה לא היו תופעות לוואי שליליות. אצל מספר קטן של חולים הפחתה בכמות טסיות הדם נצפתה זמן קצר לאחר תחילת הטיפול. ניתוח של דגימות שריר הראה הפחתה ברמות התעבות והצטלקות הרקמות, הנמק והשומן בעת השוואת דגימות שלפני הטיפול ואחריו. בהמשך לכך נערך מחקר תווית פתוחה שנמשך בימים אלה ובמסגרתו חולים טופלו עד לחמש שנים. ניתוח תוצאות המחקר מראה דחייה באובדן יכולת התנועה אצל חברי קבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הבקורת במחקר. בימים אלה מגוייסים משתתפים למחקר בין לאומי שיחקור את יעילות התרופה בחולי מחלת דושן שעדיין לא איבדו את יכולת התנועה.
הבאת איזון הסידן למצב תקין:
רקע:
עקב החוסר בדיסטרופין ערוץ הסידן בסיבי השרירים אצל חולי מחלת דושן דולף. דבר זה מוביל לרמות סידן בלתי תקינות בתוך השריר, שיוצרות בתורן נזק לשרירים, עקה חמצונית, והתעבות והצטלקות של הרקמות. רימפורייד rimeporide)) מתוצרת Esperare היא תרופה שיכולה לגרום לרמות תקינות של סידן בסיבי השרירים. שלב ראשון בניסוי של תרופה זו בחולי מחלת דושן הושלם, ונצפו בו תופעות לוואי מעטות ושוליות. Esperare מתכננת כעת לערוך את השלב השני בניסוי של תרופה זו על חולי מחלת דושן.
תרופות שמגבירות את כמות היוטרופין בגוף
מטרתן של תרופות אלו הינה להגביר את כמות חלבון היוטרופין בשרירים.
רקע:
יוטרופין הינו חלבון שדומה מאוד לדיסטרופין ויוצר את אותו חיבור בין שלד התא לרקמה המחברת שדיסטרופין יוצר, אך בעיקר ברקמות שאינן של שרירים. בעת התפתחות השרירים או צמיחתם מחדש יוטרופין נמצא בממברנה של סיבי השרירים; אך כשייצור הדיסטרופין מותחל הדיסטרופין יבוא במקומו של היוטרופין. בשרירים מבוגרים יוטרופין נמצא ברמות נמוכות מאוד וממוקם בעיקר בצומת של העצב והשריר. אך אצל חולי דושן ואצל חיות מעבדה יוטרופין נמצא בממברנות סיבי השריר. אצל חולי דושן רמות מוגברות אלו של יוטרופין הינן עדיין נמוכות מדי מכדי שתופק תועלת מהן. מחקרים בעכברי מעבדה גילו שרמות יוטרופין שגבוהות ב- 300% – 500% מהנורמה עשויות לפצות על החסר בדיסטרופין ולעכב את התפתחות המחלה.
לגנים יש מתג עוצמה, שמווסת על ידי חלבונים מיוחדים שיכולים לכבות את הגן הנתון, או להפעיל אותו במתינות או בעוצמה ברקמות שונות (מה שמוביל לרמות נמוכות או גבוהות של חלבון). המתג הגנטי של היוטרופין מווסת לעוצמה מאוד נמוכה בשרירים. אלפי תרופות נבדקות כדי לגלות מי מהן עשויה להגביר את עוצמתו של גן היוטרופין.
מקורות
https://musculardystrophynews.com/2017/06/19/nine-area-research-duchenne-md/
https://www.mda.org/disease/duchenne-muscular-dystrophy/research
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6291/duchenne-muscular-dystrophy
תורגם וסוכם על ידי מאיה שטראוס
